森格列汀（Sentagliptin）是一种口服降糖药物，属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，主要用于2型糖尿病患者的血糖控制。其顺利获得抑制DPP-4酶活性，提高体内肠促胰岛激素（GLP-1和GIP）水平，从而促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，最终降低血糖。可单药使用或也可和二甲双胍联合使用、具备降糖效果好、体重影响中性、低血糖风险低等特点。Ⅲ期临床研究表明，其单药治疗24周可使糖化血红蛋白（HbA1c）降低1.08%，联合二甲双胍治疗可使糖化血红蛋白（HbA1c）降低1.23%，同时还可有效降低空腹血糖和餐后血糖，改善β细胞功能。

　　基本信息

上市时间:  2024年12月

剂型：片剂

注册规格：50 mg

注册类别：化学药品1类新药

适应症：本品适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

单药治疗：本品单药可配合饮食控制和运动，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

与盐酸二甲双胍联合治疗：当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

重要的使用限制：本品不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。

用法用量：本品单药或与盐酸二甲双胍联合治疗的推荐剂量为50mg，每日一次，建议晨服，不受进食限制。

　 研发公司：304am永利集团生物医药技术（苏州）股份有限公司

一、化合物简介

基本信息

中文名称：磷酸森格列汀片

中文别名：盛捷维

英文名称：Sentagliptin Phosphate Tablets

CAS号：2243737-33-7

分子式：C18H18F6N4O·H3PO4·H2O

结构式：分子量：536.36

物化性质

外观与性状：本品为黄色薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色

合成路线

2. 药理作用

磷酸森格列汀是二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂。DPP-4可快速水解肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。磷酸森格列汀可抑制DPP-4活性，减少DPP-4水解肠促胰岛素，从而增加活性形式的GLP-1和GIP的血浆浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高血糖素水平，进而降低血糖。

2. 毒理研究

遗传毒性：磷酸森格列汀Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞体外染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验的结果均为阴性。

生殖毒性：生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌雄大鼠经口给予磷酸森格列汀50、100、300mg/kg/天，300mg/kg/天剂量下可见妊娠大鼠体重降低，妊娠大鼠黄体数、活胎数和活胎率降低。以AUC计，300mg/kg/天约为人推荐治疗剂量50mg的84.7倍（雌）和54.6倍（雄）。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第6~15天）经口给予磷酸森格列汀100、200、400mg/kg/天，各剂量组可见母体动物体重增长减慢及摄食量降低；400mg/kg/天（以AUC计，约为人推荐治疗剂量50mg的289.8倍）剂量下，可见母体胸腺重量及其脏体系数降低，死胎率、着床前和着床后丢失率升高；≥200mg/kg/天（以AUC计，约为人推荐治疗剂量50mg的143.2倍）剂量下，可见胎仔内脏畸形率和短肋、波状肋等骨骼畸形率升高。妊娠兔于器官发生期（妊娠第6~19天）经口给予磷酸森格列汀6、20和60mg/kg，60mg/kg/天（以AUC计，约为人推荐治疗剂量50mg的42倍）剂量下可见母体动物体重降低，对胚胎-胎仔发育未见明显影响。围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6天至哺乳期第21天经口给予磷酸森格列汀15、50、150mg/kg/天，150mg/kg/天（以AUC计，约为人推荐治疗剂量50mg的64.8倍）剂量下，1只F0雌鼠于妊娠第22天死亡，可见呼吸困难、精神不振、双眼眼周有暗红色分泌物。≥50mg/kg/天（以AUC计，约为人推荐治疗剂量50mg的21.6倍）剂量下，F0代大鼠可见体重增长降低、摄食量降低。150mg/kg/天剂量下，F1代仔鼠的出生存活率和出生成活率可见降低；≥50mg/kg/天剂量下，F1代仔鼠离乳前、后体重降低。未见对F2代仔鼠的明显影响。磷酸森格列汀可顺利获得胎盘屏障，并且可以经乳汁分泌排泄。

致癌性：Tg-rasH2小鼠陆续在26周经口给予磷酸森格列汀50、150和500mg/kg/天。溶媒对照组、低剂量组、中剂量组、高剂量组恶性肿瘤发生率分别为：2/50、3/50、1/50、4/50；主要肿瘤类型有非腺胃鳞状细胞乳头状瘤、血管肉瘤、肺脏细支气管-肺泡腺瘤、哈德氏腺腺瘤、皮肤腺癌。以AUC计，磷酸森格列汀500mg/kg/天约为人推荐治疗剂量50mg的220倍（雌）和149.7倍（雄）。大鼠陆续在2年经口给予磷酸森格列汀20、60和180mg/kg/天，肿瘤致死发生率分别为15/95、20/92、20/88、41/90，180mg/kg/天组肿瘤致死发生率明显高于阴性对照组；180mg/kg/天剂量下可见转移性肿瘤的动物数量增加，肝细胞腺瘤/肝细胞癌发生率升高，雌性大鼠甲状腺滤泡细胞腺瘤/癌的发生率升高。以AUC计，磷酸森格列汀180mg/kg/天约为人推荐治疗剂量50mg的117倍（雌）和101倍（雄）。

2. 三期临床实验数据

磷酸森格列汀片召开两项随机、双盲、多中心、安慰剂对照Ⅲ期试验，分别评估单药及与二甲双胍联合治疗中国2型糖尿病患者（T2DM）的疗效与安全性，研究发表于《DiabetesObesMetab》2023年12期，研究结果如下：

• 疗效

1. 单药治疗：在中国60家临床研究中心召开，共纳入504位T2DM患者旨。50mg剂量治疗24周，HbA_1c较基线降1.08%，相比安慰剂组降低0.72%，具有显著统计学差异及临床意义；HbA_1c<7.0%达标率45%，是安慰剂组的近3.5倍。HbA1c<7.0%<6.5%达标率19%是安慰剂组的近10倍；在以基线 HbA_1c 为分层的亚组分析中，基线 HbA_1c ≥8.5% 的患者在接受森格列汀治疗后 HbA_1c 降幅更大。以病史年限进行的亚组分析也显示，森格列汀单药可有效降改善不同T2DM病史年限患者的HbA_1c。此外，森格列汀单药还可显著降低T2DM患者FPG、2 h-PPG。
2. 联合二甲双胍治疗：共纳入446例二甲双胍控制不佳T2DM患者。治疗24周时，糖化血红蛋白(HbA_1c)降低1.23%，相比安慰剂组降低0.79%，具有统计学差异及显著临床意义。HbA1c<7.0%达标率51.1%是安慰剂组的3.5倍。HbA_1c<6.5%达标率24.2%是安慰剂组的5.5倍。在以基线 HbA_1c 为分层的亚组分析和以病史年限进行的亚组分析中，HbA_1c降低展现出了和单药治疗研究中类似的趋势。同样的，森格列汀联合二甲双胍显著降低二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者FPG、2 h-PPG。此外，森格列汀还可显著改善T2DM患者β细胞功能。在第24周，森格列汀联合治疗在提升胰岛β细胞功能方面也显示出益处：100 mg组和50 mg组分别较基线提升了16.2%和14.1%。

• 安全性：两项III期研究显示，森格列汀治疗组不良反应发生率与安慰剂组相似，上呼吸道感染、咳嗽、尿路感染等常见不良反应均<1%；而且无论是单药治疗还是联合治疗，在24周治疗期间均未发生低血糖事件。

综合结论

森格列汀单药/联合二甲双胍均能显著降低T2DM患者血糖、提升达标率，基线血糖越高疗效越显著；推荐剂量50mg下均未发生低血糖事件，常见不良反应发生率＜1%，与安慰剂组相近，整体疗效明确、安全性良好。

2. 药代动力学

吸收：磷酸森格列汀口服后在人体内吸收迅速，健康受试者单次空腹口服后（12.5~400mg），血药浓度在1.0~3.25小时达峰值。陆续在5天，健康受试者每日一次空腹口服磷酸森格列汀（50、100、200mg）后已达稳态，稳态达峰时间T_max,SS为1~1.5小时，相比于首次给药，体内暴露量（C_max与AUC）均有相应增加，暴露略有蓄积。与空腹条件下相比，中国健康成人高脂饮食后单次口服磷酸森格列汀片的药代动力学特征无显著影响。2型糖尿病患者单次口服磷酸森格列汀片（50mg、100mg）后吸收较快，其血药浓度分别在1小时和2小时达峰值。日服一次、多次口服本品10天后血药浓度可达稳态，稳态时磷酸森格列汀的达峰时间为1小时。

分布：磷酸森格列汀与人的血浆蛋白结合率为52.87%~54.32%。

代谢和排泄：磷酸森格列汀在体内主要的代谢途径为氧化脱氟、单氧化、硫酸或葡萄糖醛酸结合等，血浆、尿液和粪便中总放射性以原形药物为主。口服¹⁴C放射性标记的磷酸森格列汀后，从尿液和粪便中回收的总放射性占给药量91.68%，主要顺利获得尿液排出，占给药量的72.88%，部分从粪便排出，约占给药量的18.81%。估算的消除半衰期（t_₁/₂）为23.4小时，清除率为33.5L/h。

2. 不良反应

临床试验：安全性数据汇总分析来源于2项为期52周的III期临床试验，即1项本品单药治疗和1项本品与二甲双胍联合治疗，均包括24周核心治疗期（安慰剂对照）及28周的延伸治疗期（所有受试者接受本品100mg治疗）。总体安全性结果显示本品无论是单药使用，还是联合二甲双胍使用，均具有良好的安全性和耐受性。

不良反应汇总：接受本品治疗24周的受试者报告的发生率≥1%且高于安慰剂的不良反应包括：高尿酸血症（2.7%）丙氨酸氨基转移酶升高（1.1%）、脂肪酶升高（1.6%）、高甘油三酯血症（1.3%）。

低血糖风险：在推荐剂量50mg下，无论是单药治疗还是联合二甲双胍治疗，24周治疗期间低血糖发生率为0%，且未发生重度低血糖事件。

肝功能异常：发生率较低，未发生重度肝功能异常。

超敏反应：未发现与本品相关的过敏反应。

胰腺炎：两项Ⅲ期临床试验汇总分析中，没有发生胰腺炎。

实验室检查：血淀粉酶和脂肪酶较基线略有升高趋势，其他指标无明显变化。

2. 禁忌

对本品中任何成分过敏者禁用。

八 、特殊人群

肾功能不全患者

开始使用本品前建议评估肾功能，之后应定期评估。轻度肾功能不全患者（eGFR≥60且<90mL/min/1.73m²）不需要调整剂量。现在尚无本品用于中度或重度肾功能不全患者的临床研究数据，暂不建议中度或重度肾功能不全患者使用本品。

肝功能不全患者

现在尚未针对肝功能不全患者进行研究，本品尚无肝功能不全患者的用药数据。

九、药物相互作用

磷酸森格列汀片和盐酸二甲双胍合用时，未见具有临床意义的药代动力学药物相互作用。本品未召开除二甲双胍以外的药物相互作用研究。

十、参考资料

磷酸森格列汀片说明书（国药准字H20240043）304am永利集团生物医药技术(苏州)股份有限公司